Un medicament comun pentru epilepsie poate cauza malformații la naștere. Care sunt cauzele?

Acidul valproic – un medicament utilizat în mod obișnuit pentru tratarea epilepsiei și a tulburării bipolare – poate provoca malformații congenitale și tulburări de dezvoltare dacă este luat în timpul sarcinii, dar motivul pentru care a fost de mult un mister.

Într-un studiu care a folosit șoareci și țesut uman, oamenii de știință au descoperit că acest medicament blochează unele celule embrionare într-o stare suspendată în care acestea nu se pot crește sau diviza în mod corespunzător.

• Inima celei mai vulcanice lumi din Sistemul Solar este mai solidă decât s-a crezut
• De Crăciun au loc mai multe atacuri de cord decât în oricare altă zi din an

Forțând celulele stem cheie în această stare, numită senescență, acidul valproic poate perturba dezvoltarea creierului în uter și, prin urmare, poate provoca tulburări cognitive și de dezvoltare în continuare, potrivit studiului publicat în revista PLOS Biology.

Se estimează că 30 până la 40% dintre sugarii expuși la medicament în uter dezvoltă tulburări cognitive sau tulburări de spectru autist, au remarcat autorii studiului în raportul lor, iar aceste studii de laborator sugerează de ce se întâmplă acest lucru.

Efecte adverse

La un subgrup de copii afectați, expunerea la acid valproic poate provoca, de asemenea, malformații congenitale dincolo de creier, inclusiv malformații cardiace și spina bifida, unde o parte a coloanei vertebrale nu se formează corespunzător și, astfel, lasă măduva expusă.

Cu toate acestea, noul studiu sugerează că aceste malformații fizice congenitale, deși sunt legate și de acidul valproic, sunt declanșate de un mecanism diferit de tulburările cognitive, spune Bill Keyes, lider de echipă la Institutul de Genetică, Biologie Moleculară și Celulară din Strasbourg, Franța și autorul principal al studiului, indică Science Alert.

Atunci când este luat ca tratament pentru epilepsie sau tulburare bipolară, acidul valproic afectează organismul în mai multe moduri, potrivit bazei de date medicale online StatPearls. De exemplu, medicamentul modifică nivelul anumitor mesageri chimici din creier și modifică genele care pot fi activate într-o celulă la un moment dat.

Șoareci și creieri în miniatură

Acidul valproic a apărut pentru prima dată pe piață în anii 1960 ca medicament anticonvulsivant, dar în anii 1980, legătura medicamentului cu malformațiile congenitale a devenit evidentă. Cercetările ulterioare asupra rozătoarelor și maimuțelor au sugerat că, atunci când este luat în primele săptămâni de sarcină, medicamentul ar putea perturba primele etape ale formării sistemului nervos.

Această perturbare pare să apară în perioada în care „tubul neural” – un tub gol de țesut care mai târziu devine creier și măduva spinării – se formează și se închide. În embrionii umani, aceasta se întâmplă de obicei între a patra și a șasea săptămână de sarcină, potrivit Centrului pentru Controlul și Prevenirea Bolilor.

Pentru a înțelege cum acidul valproic intervine cu această etapă timpurie de dezvoltare, Keyes și colegii săi au expus embrionii de șoarece la medicament. Tuburile neuronale ale acestor embrioni expuși nu s-au închis adesea și, mai târziu, în dezvoltare, șoarecilor fetali le-au crescut, de asemenea, capete și un creier neobișnuit de mici.

Malformații cauzate de medicament

Celulele rozătoarelor expuse la acid valproic au purtat enzime care apar doar în celulele aflate în senescență; aceleași enzime nu au apărut în celulele șoarecilor sănătoși, neexpuși. Acești markeri ai senescenței au apărut în mod specific în celulele neuroepiteliale expuse, un tip de celulă stem care mai târziu produce celule cerebrale.

Pentru a verifica dacă acidul valproic ar putea declanșa senescența în celulele umane, echipa a efectuat un experiment similar folosind grupuri 3D de celule nervoase umane, cunoscute sub numele de organoizi cerebrali. Acești organoizi seamănă cu creierul uman în miniatură, prin faptul că structura și funcția lor este similară cu cea a organului de dimensiune completă. Cercetătorii au expus organoizii la acidul valproic și au descoperit că medicamentul a împins celulele neuroepiteliale ale organoizilor în senescență, așa cum a făcut-o în embrionii de șoarece.

„Acesta a fost doar o validare foarte bună pentru ca noi să putem configura și testa organoizi și apoi să vedem se poate observa senescența exact în același tip de celulă”, a spus Keyes. Și pentru că expunerea la acid valproic a împins celulele neuroepiteliale ale organoidelor într-o stare suspendată, organoizii expuși s-au dovedit mult mai mici decât organoizii care nu fuseseră expuși la medicament.

Implicațiile acidului valproic

Cum exact împinge acidul valproic celulele în senescență? Acesta smulge frânele de pe o genă specifică care rămâne de obicei inactivă pe parcursul dezvoltării embrionare, a descoperit echipa. Această genă codifică o moleculă numită p19Arf, care devine de obicei activă la vârsta adultă și ajută la curățarea celulelor canceroase și îmbătrânite din organism. Deși utilă la adulți, prezența moleculei în embrioni conduce celulele cheie în senescență și perturbă dezvoltarea sistemului nervos.

Când echipa a modificat genetic șoarecii astfel încât să nu poată produce p19Arf, rozătoarele au devenit impermeabile la unele dintre efectele acidului valproic, iar creierul șoarecilor a reușit să crească la dimensiunea normală. Cu toate acestea, șoarecii au dezvoltat încă deformări în măduva spinării, ceea ce sugerează că acidul valproic provoacă aceste defecte printr-un mecanism diferit, a spus Keyes.

„Cred că este un punct forte al studiului să utilizeze atât organoizi umani, cât și sisteme model de șoarece”, a spus Richard H. Finnell, profesor la Centrul pentru Precizia pentru Sănătatea Mediului și la diferite alte departamente de la Colegiul de Medicină Baylor. Experimentele organoide au confirmat care gene sunt afectate de expunerea la acid valproic, iar modelul de șoarece a dezvăluit modul în care efectele medicamentului se desfășoară în sarcinile în curs.

Cauzele multiple ale apariției acestor probleme

Cu toate acestea, „există multe avertismente la modelul nostru”, a spus Keyes. De exemplu, echipa și-a expus șoarecii și organoizii la mai multe doze mari de acid valproic într-o perioadă scurtă de timp, în timp ce în viața reală, pacienții iau în mod constant o doză mai mică de medicament pe o perioadă mai lungă de timp. Prin urmare, regimul cu doze mari, pe termen scurt, din experimente ar fi putut declanșa un efect „exagerat” la șoareci și la celulele organoide, care nu ar fi neapărat egalat la embrionii umani, a spus Keyes.

Cu alte cuvinte, deși șoarecii și organoizii din studiu au arătat senescență într-o mare parte a celulelor lor neuroepiteliale, efectul asupra embrionilor umani ar fi probabil mai neregulat, a spus el. „Așadar, copilul s-ar naște în cele din urmă cu unele defecte într-o anumită populație de celule”, a spus el și, teoretic, „acest lucru dă naștere apoi la defecte cognitive și comportamentale”.

Pe viitor, echipa speră să-și repete experimentele de laborator cu un regim de acid valproic care reflectă mai exact expunerea din lumea reală, adică unul care este în doză mică și pe termen lung, a spus Keyes. Aceste experimente, împreună cu analize genetice aprofundate, ar trebui să dezvăluie mai multe detalii despre modul în care expunerea la acidul valproic afectează embrionii umani în creștere.

Vă mai recomandăm și:

Tehnica prin care cercetătorii creează structuri asemănătoare embrionilor din celule stem umane

Ultimii doi rinoceri albi nordici din lume, soluția pentru salvarea speciei. Embrionii lor sunt gata să fie implantați într-o mamă surogat

Meteorologii anunță că va fi caniculă în următoarele săptămâni. La ce temperaturi să ne așteptăm?

Astronomii dezvăluie rămășițele istoriei violente a Andromedei, marea galaxie vecină